Rzadkie choroby genetyczne, zwane także chorobami sierocymi, są w większości spowodowane defektami pojedynczych genów [[1], [2], [3]]. Chociaż każda rzadka choroba genetyczna charakteryzuje się niską częstością występowania w populacji, na całym świecie zidentyfikowano ponad 7000 rzadkich chorób, które łącznie dotykają ponad 350 milionów ludzi [4,5]. Choroby te powodują poważne wyniszczenie i często drastycznie skracają oczekiwaną długość życia ze względu na brak skutecznych metod leczenia, co stanowi znaczne obciążenie dla pacjentów na całym świecie [6,7]. Późna diagnoza, niewystarczająca ilość badań i rozwoju ze względu na ich niską częstość występowania powodują, iż leczenie rzadkich chorób genetycznych pozostaje poważnym wyzwaniem [8,9]. Badano terapię genową w leczeniu chorób genetycznych poprzez korygowanie defektów genetycznych. Jednak napotkał niepowodzenia ze względu na pewne nieodłączne ograniczenia systemów dostarczania opartych na wektorach wirusowych, takie jak silna immunogenność, ryzyko integracji genomu, ograniczona nośność, trudności w regulacji ekspresji genów i złożone procesy produkcyjne [[10], [11], [12], [13]]. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania bardziej zaawansowanych, spersonalizowanych leków, które będą w stanie bezpiecznie i trwale korygować chorobotwórcze defekty genetyczne.
Obecnie strategie leczenia rzadkich chorób genetycznych obejmują kontrolę diety, przeszczepianie narządów, białkową terapię zastępczą, małocząsteczkowe białka opiekuńcze, terapię genową (lentiwirusową, związaną z adenowirusami, wektorami adenowirusowymi) i edycję genów [14](ryc. 1). Jednakże podejścia te mają ograniczenia. Kontrola diety często zapewnia jedynie ograniczone złagodzenie choroby, a przestrzeganie zaleceń przez pacjenta może stanowić wyzwanie. Przeszczepienie narządu może pomóc w usunięciu przyczyny choroby, ale utrudniają go trudności w znalezieniu odpowiedniego dawcy, wysokie koszty i konieczność leczenia immunosupresyjnego przez całe życie. Chociaż enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) jest powszechna, jest nieskuteczna w przypadku mutacji wymagających funkcjonowania enzymu w przedziałach komórkowych, takich jak mitochondria. Ponadto długotrwałe stosowanie rekombinowanych enzymów może prowadzić do oporności. W przypadku mukowiscydozy (CF) badacze opracowali cztery modulatory przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR) mukowiscydozy (Eleksakaftor, Tezakaftor, Iwakaftor i Lumakaftor), które mogą wzmacniać funkcję białka CFTR, zwiększać przepuszczalność chlorków, poprawiać klirens śluzowo-rzęskowy i czynność płuc. Jednakże leki te są skuteczne tylko w przypadku określonych mutacji F508del [15]. Do chwili obecnej zatwierdzono dziewięć produktów terapii genowej w leczeniu rzadkich chorób, z których połowa jest ukierunkowana na zaburzenia hematologiczne, w tym Roctavian (hemofilia A), Hemgenix (hemofilia B), Zynteglo (β-talasemia) i Lyfgenia (choroba sierpowatokrwinkowa, SCD). . Te terapie genowe wykorzystują głównie wektory wirusowe do dostarczania, ale przez cały czas wyzwania wynikają z ograniczeń systemów dostarczania wektorów wirusowych (np. wysoka immunogenność, obecność istniejących przeciwciał, ryzyko integracji genomu, ograniczona pojemność ładunku, trudności w regulacji ekspresji transgenu, złożona jakość kontroli i procesów produkcyjnych itp. [[10], [11], [12], [13]]. Innym podejściem jest edycja genów, która jest szeroko badana pod kątem leczenia rzadkich chorób genetycznych. Niedawno lek do edycji genów „CASGEVY”, oparty na platformie Exagamglogene Autotemcel (Exa-cel), został zatwierdzony przez Agencję Regulacyjną ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej, Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Komisję Europejską do leczenia SCD i osób uzależnionych od transfuzji β-talasemia. Jednak przez cały czas ogranicza się to do edycji komórek ex vivo przed wlaniem ich z powrotem do pacjenta, podczas gdy edycja in vivo nie osiągnęła jeszcze przełomu. Dlatego przez cały czas należy opracować metody leczenia rzadkich chorób genetycznych, aby zapewnić pacjentom więcej możliwości.
W ostatnich latach terapia mRNA okazała się obiecującą metodą leczenia chorób genetycznych, mającą kilka zalet, w tym biokompatybilność, precyzyjne dawkowanie, przejściową ekspresję i minimalne ryzyko integracji genomu [[16], [17], [18], [19]]. Chemiczne modyfikacje mRNA mogą silnie zmniejszyć immunogenność, jednocześnie zwiększając produkcję białka, przezwyciężając najważniejsze ograniczenia poprzednich terapii kwasami nukleinowymi. Ponadto modułowa konstrukcja i dojrzałe procesy produkcyjne terapii mRNA umożliwiają szybki rozwój terapii dostosowanych do indywidualnych potrzeb poszczególnych pacjentów, co ma najważniejsze znaczenie w przypadku heterogenicznych rzadkich chorób genetycznych. Co ważniejsze, terapia mRNA może bezpiecznie przywrócić brakujące lub wadliwe białka poprzez przejściową ekspresję bez zmiany sekwencji genomowych, korygując w ten sposób podstawowe defekty genetyczne, unikając jednocześnie problemów związanych z bezpieczeństwem terapii genowej za pośrednictwem wektorów wirusowych, takich jak niekontrolowana ekspresja genów [[16], [17], [18], [19]]. Co więcej, najnowsze innowacje w systemach dostarczania nanocząstek, takich jak LNP, zwiększyły stabilność mRNA i umożliwiły skuteczne ukierunkowanie na komórki i tkanki istotne dla choroby [[20], [21], [22], [23], [24]]. Te cechy sprawiają, iż terapie mRNA są atrakcyjną opcją w przypadku chorób genetycznych, które wcześniej uważano za trudne w leczeniu lub zarządzaniu. Ostatnie badania wykazały obiecującą skuteczność terapii mRNA w rzadkich chorobach genetycznych, w tym chorobie spichrzania glikogenu (GSD) (NCT05095727, NCT04990388), kwasica propionowa (PA) (NCT04159103, NCT05130437), niedobór transkarbamylazy ornitynowej (OTCD) (NCT04442347, NCT05526066, NCT03767270), kwasica metylomalonowa (MMA) (NCT04899310), CF (NCT05668741) i rodzinną hipercholesterolemię (FH) (NCT05043181). Poza tym, iż badania te wykazały korzystne wyniki leczenia, aktywnie prowadzone są badania kliniczne. Ciągły postęp w zakresie materiałów dostarczających i strategii projektowania molekularnego mRNA będzie również w dalszym ciągu ulepszać zastosowania kliniczne terapii mRNA.
Biorąc pod uwagę obecny brak skutecznych metod leczenia większości rzadkich chorób genetycznych, nie można przecenić znaczenia przyspieszenia badań nad terapią mRNA. W niniejszym przeglądzie skupiono się na zastosowaniu terapii mRNA w rzadkich chorobach genetycznych, mając na celu rzucenie światła na potencjał terapii mRNA i zapewnienie nadziei osobom i rodzinom dotkniętym tymi chorobami. Ogólnie rzecz biorąc, badamy rozwój terapii mRNA, projektowanie molekularne mRNA i różne systemy dostarczania mRNA. Ponadto podkreślamy postępy ich badań nad rzadkimi chorobami genetycznymi w oparciu o wymianę białek i edycję genów. Podsumowujemy także aktualny postęp badań nad zastosowaniem terapii mRNA w rzadkich chorobach genetycznych oraz podkreślamy wyzwania i perspektywy na przyszłość, jakie niesie ze sobą to rewolucyjne podejście. Zachęcamy także większą liczbę badaczy do włączenia się w tę dziedzinę, stawienia czoła bieżącym wyzwaniom naukowym i klinicznym oraz przyspieszenia klinicznego przyjęcia terapii mRNA.
