Na zdjęciu: kolaż białych krwinek i komórek nowotworowych/Taylor Tieden dla Bioprzestrzeń
Jak sama nazwa wskazuje, komórki NK (NK) wewnętrznie rozpoznają i zabijają komórki poddane stresowi, takie jak komórki nowotworowe. Komórki NK nie są nowym podejściem do leczenia raka, ale nowa klasa przeciwciał zapewnia im przewagę w walce, a producenci leków, w tym 23andMe i Innate Pharma, wykorzystują to podejście do opracowywania terapii komórkowych dla szeregu nowotworów.
Komórki NK mają wiele receptorów, które rozpoznają specyficzne ligandy stresu obecne na komórkach nowotworowych, powiedział Lewis Lanier, profesor mikrobiologii i immunologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Bioprzestrzeń. Terapie oparte na przeciwciałach promują działanie przeciwnowotworowe komórek NK poprzez manipulację interakcjami receptor-ligand i pomagają komórkom NK w infiltracji miejsca guza.
Chociaż ich podejścia są różne, zarówno 23andMe, jak i Innate opracowują takie terapie, aby aktywować wewnętrzną zdolność komórek NK do rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych.
Odkrywanie nowego celu I/O
Firma 23andMe, najbardziej znana jako firma zajmująca się przeprowadzaniem bezpośrednich testów genetycznych wśród konsumentów, została założona w kwietniu 2006 roku. Od tego czasu firma stworzyła jedną z największych baz danych zawierających dane genetyczne konsumentów.
– powiedziała Jennifer Low, dyrektor ds. rozwoju terapii w 23andMe Bioprzestrzeń iż 80% klientów zgodziło się na udostępnienie danych dotyczących swojego zdrowia, „w tym doświadczeń zdrowotnych, historii rodziny, ich aktywności i dokumentacji medycznej”.
Genetyczna baza danych firmy obejmuje dane genotypowe i fenotypowe od 15 milionów ludzi, w tym informacje o wariantach genetycznych, które stanowią podstawę wewnętrznych programów odkrywania leków, a także programów inicjowanych w ramach współpracy, powiedział Low. W szczególności baza danych zawiera informacje o częściach genomu, które mogą dostarczyć informacji na temat rozwoju nowych terapii immunoonkologicznych – zauważyła.
„Prawdziwym problemem w opracowywaniu terapii przeciwnowotworowych jest to, iż potrzebny jest cel, który nie jest wyrażany w zdrowych tkankach” – powiedział Lanier. „Jeśli ludziom uda się przejrzeć te ogromne zbiory danych i znaleźć dowody na nadekspresję niektórych ligandów nowotworowych, będzie można je wykorzystać terapeutycznie”.
Na początku tego miesiąca na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem firma 23andMe przedstawiła dane dotyczące swoich dwóch programów na etapie klinicznym. Jedno z nich, przeciwciało o nazwie 23ME-01473, jest skierowane przeciwko rozpuszczalnemu ULBP6, dominującemu immunosupresorowi wydzielanemu przez komórki nowotworowe. Nowy cel, odkryty przy użyciu bazy danych badań genetycznych i zdrowotnych firmy, to ligand dla NKG2D, receptora powierzchniowego komórki NK, który rozpoznaje szeroką gamę ligandów związanych ze stresem ulegających ekspresji na komórkach nowotworowych. Komórki nowotworowe wydzielają ULBP6 do mikrośrodowiska nowotworu, aby związać NKG2D, omijając rozpoznanie przez komórki NK. Według 23andMe blokowanie wiązania ULBP6-NKG2D może zatem przywrócić rozpoznawanie komórek odpornościowych i zabijanie nowotworów.
„Istnieją pewne dane sugerujące, iż ULBP6 ulega nadekspresji w niektórych nowotworach” – powiedział Lanier, dodając, iż stosowanie przeciwciał przeciwko ULBP6 to „dobra strategia”. Low powiedział, iż oprócz ukierunkowania na interakcję ULBP6-NKG2D, badane przeciwciało 23andMe ma również region wzmocniony efektorem Fc, zdolny do angażowania komórek NK i dalszego wzmacniania ich funkcji.
Firma 23andMe rozpoczęła badanie kliniczne I fazy w marcu 2024 r. w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku 23ME-01473 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, u których wystąpiła progresja w wyniku standardowego leczenia.
Angażujący komórki NK
Biopharma od dawna dostrzega potencjał komórek NK. Ostatnio w przestrzeni terapii komórkowych i genowych uwagę przykuły terapie komórkami NK. Globalny rynek terapii komórkami NK wyniósł 92 miliony dolarów w 2022 roku i według prognoz osiągnie 3,1 miliarda dolarów do 2031 roku.
Jednak choćby bez podawania tych naturalnych zabójców pacjentom chorym na raka, kilka firm stara się wykorzystać biologię komórek NK do walki z rakiem. Oprócz 23andMe do innych graczy w tej przestrzeni należą Dragonfly Therapeutics, D2M Biotherapeutics i Innate Pharma.
„Nasze strategie terapeutyczne skupiają się na dwóch głównych celach: uwalnianiu komórek NK lub stymulacji komórek NK poprzez czynniki angażujące komórki NK” – powiedział Eric Vivier, prezes i dyrektor generalny Innate Bioprzestrzeń.
Główny składnik firmy Innate, IPH6101/SAR443579, opracowywany we współpracy z firmą Sanofi, to oparty na przeciwciałach czynnik angażujący komórki NK, skierowany przeciwko receptorom komórek NK NKp46 i CD16 oraz przeciwko antygenowi nowotworowemu CD123, który ulega nadekspresji w ostrej białaczce szpikowej (AML). Vivier wyjaśnił uzasadnienie wyboru dwóch receptorów komórek NK. „NKp46 jest stabilnie wyrażanym receptorem aktywującym występującym na komórkach NK”, a CD16 jest receptorem dla przeciwciał, który również stymuluje funkcję komórek NK.
W zeszłym tygodniu firmy Innate i Sanofi rozpoczęły badanie fazy II polegające na zwiększaniu dawki IPH6101/SAR443579. Firmy planują zatrudnić 126 pacjentów chorych na AML, ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B i mielodysplazję wysokiego ryzyka, a także inne nowotwory.
Vivier stwierdził, iż czynniki angażujące komórki NK mają możliwą przewagę nad czynnikami angażującymi komórki T, ponieważ nie wywołują burzy cytokin – ostrej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do nadmiernego uwalniania cytokin prozapalnych, uszkodzenia narządów i śmiertelności – typowej dla tych ostatnich.
Inny kandydat, IPH6501, jest czynnikiem angażującym komórki NK, który celuje również w NKp46 i CD16 oraz antygen nowotworowy CD20 i jest uzbrojony w odmianę interleukiny 2 (IL-2). Dodanie cytokin, takich jak IL-2, do czynnika angażującego komórki NK indukuje szlaki proliferacji komórek i wzmacnia odpowiedź immunologiczną, wyjaśnił Vivier.
Lanier zgodził się. Zauważył, iż podczas gdy czynniki zaangażowane w komórki NK pobierają je z krwi do guza, komórki NK, które przekształcają się w nowotwory, są blokowane przez mikrośrodowisko immunosupresyjne – zauważył. „Wprowadzenie cytokin budzi komórki NK i przywraca ich funkcjonalność.”
Vivier stwierdziła, iż w badaniach przedklinicznych IPH6501 wykazał „masowy naciek” komórek NK do guza i dobrą kontrolę wzrostu guza. Bezpieczeństwo i tolerancja składnika są w tej chwili oceniane w I fazie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym, a wstępne dane mają być dostępne w 2025 r.
Artykuł z 2023 roku opublikowany w czasopiśmie Jczasopismo Hematologii i Onkologii zakłada, iż czynniki angażujące limfocyty T „prawdopodobnie w krótkim okresie zrewolucjonizują leczenie nowotworów hematologicznych, ponieważ są znacznie silniejsze niż konwencjonalne przeciwciała monoklonalne rozpoznające te same antygeny nowotworowe”. Autorzy zauważają, iż dwuswoiste środki angażujące komórki NK oferują podobną skuteczność przy łagodniejszych skutkach ubocznych, a trójswoiste przeciwciała „jeszcze bardziej podnoszą poziom gry”.
„W sumie te zmodyfikowane cząsteczki mogą zmienić paradygmat leczenia nawrotowych lub opornych na leczenie nowotworów hematologicznych” – piszą autorzy.
Sunitha Chari jest niezależną pisarką naukową i redaktorką akademicką mieszkającą w Toronto. Zobacz więcej jej prac na sunithachari.contently.com i skontaktuj się z nią pod adresem [email protected].
